Les membres d'un commando de la CIA sont envoyés à Prague avec pour mission d'appréhender, lors d'une réception dans l'ambassade américaine, un espion ennemi qui s'apprête à dérober une disquette contenant la liste secrète des agents en Europe centrale. Seulement ils ignorent que la CIA, persuadée que le commando est infiltré par une taupe, a envoyé une seconde équipe sur place...Votre mission, monsieur Hunt, si vous décidez de l'accepter, sera de récupérer un virus génétiquement modifié, baptisé Chimera. Sean Ambrose, qui fut votre élève avant de devenir votre ennemi juré, s'est emparé de l'antidote et se terre dans un laboratoire secret de Sydney. Son ex-maitresse, Nyah Hall, pourrait s'avérer utile dans vos tentatives d'infiltration de ce QG hautement protégé. Comme toujours, si vous ou l'un de vos équipiers étiez capturés ou tués, le département d'Etat nierait avoir eu connaissance de vos agissements. Ce résumé s'autodétruira dans cinq secondes.Ethan espérait avoir tourné une page en quittant le service actif de la Force Mission Impossible pour un poste de formateur ; pouvoir enfin mener une vie "normale", se consacrer tout entier à sa ravissante épouse, Julia...
Mais lorsque Lindsey, la plus brillante recrue de l'IMF "tombe" à Berlin, Ethan se sent moralement obligé de lui porter secours. Assisté de ses fidèles coéquipiers Luther, Zhen et Declan, il infiltre le repaire du trafiquant Owen Davian et arrache la jeune femme des mains d'une quinzaine de ses sbires. Trop tard : quelques instants plus tard, une mini-capsule de magnésium explose dans la tête de Lindsey, la tuant sur le coup. Davian avait tout prévu...
Pour Ethan, c'est bien plus qu'un ratage - c'est une faillite personnelle dont il lui faut au plus vite se racheter...